Consilium Medicum | |||
Скачать эту статью в формате PDF 132 kB
Терапия бронхиальной астмы: место комбинации антихолинергических препаратов и 2-агонистовН.П. Княжеская Кафедра пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, Москва Фармакотерапия бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) подразделяется на два класса препаратов: короткодействующие препараты для быстрого устранения или облегчения симптомов острой бронхоконстрикции и препараты для длительного применения, которые при регулярном приеме улучшают контроль астмы и способствуют уменьшению симптомов при ХОБЛ. Наиболее эффективными и часто используемыми короткодействующими препаратами для облегчения симптомов бронхиальной обструкции являются агонисты -адренорецепторов (сальбутамол, фенотерол и тербуталин). Трудно представить себе пациентов со значимыми формами бронхиальной астмы и ХОБЛ, которые не использовали бы эти препараты в повседневной жизни. История создания этих препаратов начинается с 1900 г. с создания препарата адреналин (эпинефрин). Адреналин обладает - и -стимулирующим действием, т. е. рядом как положительных, так и отрицательных фармакологических свойств. Так, после введения адреналина происходит не только уменьшение бронхиальной обструкции, но и возникает ощущение сердцебиения, тахикардия, тремор, подъем артериального давления, причем эти эффекты достаточно кратковременны и проходят через 1–1,5 ч после введения препарата. Следует отметить, что адреналин не утратил своего клинического и фармакологического значения по настоящее время и является препаратом №1 в неотложной терапии острых аллергических реакций: анафилактического шока, острой крапивницы, отека Квинке, отека гортани и т.д. Изучение фармакологических свойств адреналина привело к выделению рецепторов, на которые он действует. В 1948 г. R.Ahlquist впервые установил, что адренорецепторы подразделяются на два типа: -рецепторы (уровень чувствительности – к адреналину > норадреналину > изопротеренолу) и -рецепторы (изопротеренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция -рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция -рецептора приводит к ее релаксации. Учитывая нежелательные эффекты в виде возбуждения -адренорецепторов, привело к необходимости разработки более селективных препаратов, воздействующих на -адренорецепторы, первым из которых был изопротеренол (1940 г.). Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-ометилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали -адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов. A.Lands в 1967 г. установил, что существуют два подтипа -адренорецепторов: 1 и 2 . 1 -рецептор имеет одинаковую аффинность к адреналину и норадреналину, 2 -рецептор – большую аффинность к адреналину. Механизм действия 2-агонистовФармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию 2 -адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток и эозинофилов Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. При взаимодействии молекулы 2 агониста и рецептора происходит изменение коинформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, и это способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность 2 -адренорецепторов на мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов. Спектр действия 2-агонистов
Однако интенсивная стимуляция -адренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). Однако вскоре после прекращения стимуляции -адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down»-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность -адренорецепторов. Профиль безопасности 2-агонистовНесмотря на то что 2 -агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность, в основном, связана со стимуляцией 2 рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку 2-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например, в левом желудочке, в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция 2 -рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала Q-T , что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция 2 -рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех 2 -агонистов, как короткодействующих, так и пролонгированных, но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные бронхиальной астмой и особенно ХОБЛ имеют изменения не только со стороны органов дыхания, но и других органов и систем, особенно сердца, скелетной мускулатуры и сосудов, контроль безопасности 2 -агонистов должен включать анализ данных ЭКГ, в первую очередь интервала QT , а также уровень калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов у тех пациентов, которые превышают рекомендованные дозы и используют 2 -агонисты бесконтрольно. Область клинического применененияКонтакт с аллергеном, в том числе неожиданный, пребывание в накуренном помещении, холодный морозный воздух или сильный порыв ветра, а также многие другие подобные ситуации могут вызвать затруднение дыхания, появление кашля и внезапное развитие приступа удушья. Наиболее важными средствами доставки препарата являются мультидозные ингаляторы, которые позволяет лекарству попасть непосред ственно в то место, где его действие необходимо – в дыхательные пути; при этом эффект наступает быстро и достигается с помощью меньшей дозы. Влияние же на весь остальной организм сводится к минимуму. При острых симптомах обструкции 2 -агонист обычно назначают по 1–2 ингаляции с промежутком в 1–2 мин. В настоящее время все ингаляционные препараты не содержат фреона, о чем свидетельствуют измененные названия ингаляторов – появление приставки «Эко» или «Н» или просто указание «аэрозоль не содержит фреона» на баллончике. Врач обязан уточнить у пациента количество используемых препаратов по потребности для купирования симптомов заболевания, так как зачастую пациенты используют только препараты для облегчения симптомов, пренебрегая при этом регулярной противовоспалительной терапии. В подобных случаях чаще возникают побочные действия, риск развития осложнений 2 агонистов. Широко распространенными препаратами для облегчения симптомов астмы являются сальбутамол и фенотерол. В новом, бесфреоновом БеротекеН, по сравнению с «фреоновым» Беротеком, используется половинная доза фенотерола (100 мкг в одном ингаляционном вдохе), что позволяет избежать нежелательных осложнений. Следует также учитывать, что довольно редко, но все же встречается непереносимость сальбутамола. В этих случаях назначение альтернативного препарата для облегчения симптомов – необходимость. Антихолинергические бронхолитикиДругими представителями короткодействующих бронхолитиков является ипратропиума бромид – антихолинергический (холинолитический) антимускариновый препарат. В регуляции тонуса мышц бронхов принимают участие как симпатическая, так и парасимпатическая нервная система. Повышенный тонус блуждающего нерва также играет роль в развитии симптомов обструкции, особенно ночью и в ранние утренние часы. Медиатором, вызывающим их возбуждение холинергических рецепторов, является ацетилхолин. При возбуждении этих рецепторов возникает спазм гладких мышц бронхов и повышение секреции мокроты. Пик действия ипратропиума приходится на 30 мин после ингаляции, длительность действия составляет 4–6 ч. Таким образом, холинолитики увеличивают просвет бронхов путем расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Итак, ингаляционные антихолинергические препараты – это бронхолитики, которые блокируют эффект ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нервных окончаний в дыхательных путях. После ингаляции ипратропиума бромида происходит расширение бронхов путем снижения собственного холинергического тонуса ветвей блуждающего нерва в дыхательных путях. Холинолитики также блокируют рефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вдыханием различных раздражающих веществ, но не уменьшают раннюю и позднюю фазы аллергических реакций. Следует отметить, что ингаляционные антихолинергические бронхолитики короткого действия менее мощные бронхолитики, чем 2 агонисты и обладают медленным началом действия (через 30–60 минут). Было доказано, что добавление ипратропиума бромида усиливает действие 2 -агонистов. Кроме того, важно подчеркнуть, что хотя ипратропиума бромид является достаточно слабым бронхолитиком с медленным началом действия, его можно считать альтернативным препаратом для пациентов с выраженными побочными эффектами на 2 -агонисты – выраженную тахикардию, аритмию, тремор. Наиболее широко холинолитики используются при лечении хронической обструктивной болезни легких. Для купирования приступов бронхиальной астмы ипратропиума бромид практически не применяется: его бронхорасширяющий эффект недостаточный, а действие развивается слишком медленно. Наилучшим способом доставки ипратропиума бромида является ингаляции аэрозоля через дозированный аэрозольный ингалятор или небулайзер. Бронходилатационный эффект холинолитиков наступает позже, чем у симпатомиметиков, поэтому добавление ипратропиума бромида к небулайзерной терапии 2 -агонистами усиливает бронходилатацию. Комбинация антихолинергических препаратов и 2-агонистовФенотерол и ипратропиума бромид – составные части комбинированного бронхолитического препарата Беродуал Н. Оба эти активные вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается. Комбинированный препарат Беродуал Н эффективен даже при недостаточном эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке Н, дозе фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном при передозировке. Существует немало клинических ситуаций, при которых для облегчения симптомов астмы подходит именно Беродуал Н. Беродуал – давно и хорошо известный препарат. Многие пациенты предпочитают использовать для облегчения симптомов именно Беродуал Н, и в большинстве случаев это предпочтение бывает оправданным и может быть рекомендовано, поскольку согласуется с индивидуальными особенностями заболевания. Прежде всего, это случаи бронхиальной астмы, сопровождающиеся выраженным повышением тонуса парасимпатической вегетативной нервной системы (ваготония). Холинергическая активность, как правило, характерна для пожилых пациентов (не всегда). При этом наблюдается повышенная потливость, гипергидроз ладоней, частое сочетание бронхообструктивных заболеваний с язвенной болезнью, особый суточный ритм – преобладание приступов в ночные и ранние утренние часы, нередко – продуктивный кашель со слизистой пенистой мокротой («влажная астма»). Для пациентов характерна выраженная реакция на неспецифические провоцирующие факторы, такие как физическая нагрузка, холодный воздух, резкие запахи, а также изменения со стороны сердечнососудистой системы – склонность к брадикардии, гипотонии, нарушениям ритма сердца. При данном варианте течения заболевания использование Беродуала Н, сочетающего препараты, воздействующие на тонус парасимпатической системы, с малыми дозами быстродействующего 2 -агониста представляется оптимальным. Кроме того, такое лекарство оправданно назначать и пациентам с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, учитывая низкое содержание 2 -агонистов Безусловно, Беродуал Н – признанный препарат для лечения хронической обструктивной болезни легких. При сочетании ХОБЛ с бронхиальной астмой препарат также может применяться и для облегчения симптомов. Следует также отметить, что нарушение парасимпатической регуляции возникает при вирусных инфекциях, которое связано с дисфункцией рецепторов, что делает оправданным использование Беродуала Н при появлении симптомов обструкции в этой ситуации. Препарат может назначаться и при трахеобронхиальной дискинезии, а также для профилактики удушья, связанного с вдыханием холодного воздуха. Важно подчеркнуть, что Беродуал существует и в виде раствора для небулайзера. Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным M.F. Muers) являются:
Рекомендованную дозу Беродуала непосредственно перед применением разводят физиологическим раствором до объема 3–4 мл и ингалируют через небулайзер в течение 6–7 мин, пока раствор не будет израсходован полностью. Раствор следует разбавлять только непосредственно перед использованием, оставшийся после ингаляции разбавленный раствор должен быть уничтожен. Преимуществами небулайзерной терапии является отсутствие необходимости координации дыхания и поступления лекарства, что позволяет применять небулайзеры у пациентов, которые не в состоянии пользоваться другими видами ингаляторов (пациенты с плохой ингаляционной техникой, пожилые, маленькие дети, пациенты в тяжелом состоянии и т.д.); отсутствие газопропеллента; возможность непрерывной подачи лекарств и использования больших доз препарата. Лекарство быстро попадает в целевую дозу дыхательных путей даже через суженные бронхи. |
|
||